四月風來滿座春，千秋智匯啟新辰。第51屆歐洲血液與骨髓移植學會年會（EBMT 2025）于2025年3月30日至4月2日在意大利佛羅倫薩召開，作為血液學領域極具影響力的國際盛會，吸引了全球五千余名專家學者參與，共同探討造血干細胞移植與細胞治療的前沿進展。本次會議上，陸道培醫(yī)院盧岳主任團隊入選了一項口頭報告（摘要號：OS6-04）和一項壁報（摘要號：B272），研究成果備受矚目。OS6-04研究聚焦于KMT2A重排急性白血病患者的異基因造血干細胞移植，揭示了移植前CR狀態(tài)及移植后早期分子MRD監(jiān)測對預后的影響，為臨床精準決策提供了關鍵證據；B272研究則證實了移植前分子水平檢測與多參數流式細胞術檢測是獨立不良預后因素，為臨床監(jiān)測策略優(yōu)化提供了重要依據?！赌[瘤瞭望-血液時訊》特邀盧岳教授分享并解讀這些研究成果及其臨床意義，邀您一同見證中國學者在KMT2A重排急性白血病治療領域的“移”路春暉，共同開啟生命新程。
此次EBMT會議，您團隊的研究成果備受矚目，共有1項口頭報告和1項壁報入選。首先，能否請您為我們詳細介紹一下OS6-04這項口頭報告的內容？
該研究作為我院單中心的報道，共納入455例接受異基因造血干細胞移植的KMT2A基因重排急性白血?。?/span>KMT2A-r-AL）患者，是目前該領域樣本量較大的臨床研究。移植前緩解狀態(tài)情況：CR1期273例（60.0%），CR2期98例（21.5%），未緩解（NR）84例（18.4%）。5年OS和LFS均為65%。進一步分析顯示，不同緩解狀態(tài)患者的預后存在顯著差異：CR1患者的5年OS和LFS可達78%，CR2患者為60%，而NR患者僅為34%。值得注意的是，CR1 MRD陰性患者的5年OS和LFS可進一步提升至83%。這一結果明確提示，快速達到緩解尤其是達到分子生物學深度緩解、且在CR1期接受allo-HSCT的患者獲益最為顯著。
在接受單倍體移植、以白消安（BU）為基礎的清髓預處理方案的移植體系下，分析了移植前不同緩解狀態(tài)對預后的影響。結果顯示，與達到緩解的患者相比，未緩解（NR）患者預后更差，表現為更高的復發(fā)率和移植相關死亡率；在達到CR的患者中，≥CR2 MRD（分子檢測和MFC檢測）雙陽性患者的預后較CR1患者更差；而在CR1患者中，移植前分子MRD陽性患者預后更差。此外，移植后100天內早期分子MRD陽性的患者也表現出更高的復發(fā)率和更低的生存率。
該研究還展示了這一特殊生物學類型急性白血病的不同伴侶基因和基因突變的全景及其預后影響。在AML中，合并RAS信號通路突變以及不同融合伴侶基因（如MLLT3、AFDN等）之間未觀察到顯著的生存差異；但在ALL中，AF6融合及合并TP53突變的患者表現出更高的復發(fā)率和更低的生存率，同時AL初診時高白細胞血癥（外周血白細胞計數≥100×10?/L）也提示不良預后。需要注意的是，雖然年齡在KMT2A-r-AL預后中的影響有限，但是本研究僅顯示在CR1亞群中≤1歲的患者中的預后影響，部分結果與既往報道并不一致，這也顯示出了KMT2A-r這類患者巨大的預后異質性。
摘要號：OS6-04
英文標題：Pre-transplant CR status and Molecular MRD Within 100 Days Post-transplant were Predict Survival and Relapse Risk factor in KMT2A-Rearranged Acute Leukemia
中文標題：移植前完全緩解狀態(tài)及移植后100天內分子微小殘留病可預測KMT2A重排急性白血病生存和復發(fā)風險
背景
異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）是目前唯一能治愈KMT2A重排急性白血病的方法，但移植前后影響長期生存的預后因素尚未明確。
方法
本研究納入2012年4月至2023年12月期間確診為KMT2A重排急性白血病并接受allo-HSCT的患者。移植后通過實時熒光定量PCR（RTFQ-PCR）定期監(jiān)測白血病特異性基因異常（KMT2A融合伴侶基因）。
結果
共納入455例患者（男238例，兒童217例）。最常見的融合基因類型為KMT2A-MLLT3（119例），其次為KMT2A-AFDN（90例）、KMT2A-AFF1（80例）、KMT2A-MLLT10（74例）、KMT2A-ELL（35例）、KMT2A-MLLT1（32例），KMT2A-MLLT11和KMT2A-MLLT1各6例，KMT2A-EPS15和KMT2A-SEPTN6各3例，其他KMT2A重排4例。確診時，128例（28.1%）外周血白細胞計數>100×10?/L，77例（29.4%）伴復雜核型，52例（19.6%）為FLT3-ITD突變，11例（4.1%）為FLT3-TKD突變，42例（15.9%）攜帶不利基因突變，61例（13.4%）存在髓外浸潤。根據造血干細胞移植合并癥指數（HCT-CI）評分，322例（70.7%）為0分，122例（26.8%）為1分，11例（2.4%）≥2分。多數患者（367/455，80.6%）接受單倍體移植。移植前緩解狀態(tài)：CR1期273例（60.0%），CR2期98例（21.5%），未緩解（NR）84例（18.4%）。345例（75.8%）采用白消安（BU）為基礎的預處理方案，其中242例（53.1%）接受強化預處理。幸存者中位隨訪時間為48個月（范圍：10-148個月）。所有隊列患者5年總生存率（OS）和無白血病生存率（LFS）均為65.7%（95% CI：63.3%-68.1%），5年累積復發(fā)率（CIR）和非復發(fā)死亡率（NRM）分別為12.6%（95%CI：10.8%-14.4%）和24.6%（95% CI：22.4%-26.8%）。多因素分析顯示：
移植前達到CR狀態(tài)的患者OS更高[HR （95% CI），1.568（1.385-1.775），P=0.001]，LFS更高[HR（95% CI），1.568（1.385-1.775），P=0.001]、CIR更低[HR（95% CI），1.424（1.136-1.748），P=0.002]、NRM更高[HR（95% CI），1.658（1.432-1.918），P=0.001]；
移植后100天內分子學MRD陽性患者OS更低[HR（95% CI），0.375（0.253-0.556），P=0.001]、LFS更低[HR（95% CI），0.375（0.253-0.556），P=0.001]、CIR更高[HR（95% CI），0.136（0.073-0.253），P=0.001]；
HCT-CI≥2分患者NRM更高[HR（95% CI），1.488（1.054-2.100），P=0.024]。其他因素（如年齡、KMT2A融合基因亞型、復雜核型、基因突變、髓外浸潤、供體類型等）與預后無顯著相關性。
結論
本項研究的長期隨訪結果表明，移植前CR狀態(tài)和移植后100天內分子學MRD是預測KMT2A重排急性白血病生存和復發(fā)風險的關鍵因素。
OS6-04研究揭示了移植前后影響長期生存的預后因素。為改善患者預后，您對臨床醫(yī)生在移植決策和術后管理方面有何具體建議？
異基因造血干細胞移植是目前治愈KMT2A-r AL的一種重要且有效的治療方法。然而，影響其預后的因素，目前國內外眾多研究雖有諸多報道，但不同研究中心得出的結論存在差異。這些因素包括診斷時的年齡、融合伴侶基因類型、合并的基因突變類型、初診時白細胞計數是否偏高、是否合并復雜染色體異常、是否合并髓外病變、移植前的疾病狀態(tài)以及MRD狀態(tài)等。目前比較統(tǒng)一的觀點是移植前能否達到緩解以及緩解的深度是影響預后的獨立因素。
要實現理想的治療結局，需要在治療過程中對每個步驟進行精細把控，因此如何在初診斷時實現個體化治療并快速達到深度緩解便成為關鍵。當前傳統(tǒng)化療藥物已接近療效極限，而靶向藥物展現出新的希望：其中Menin抑制劑最具前景但尚未可及；其他潛在有效靶點包括FLT3抑制劑、蛋白酶體抑制劑、去甲基化藥物、組蛋白去乙?；敢种苿?、BCL-2抑制劑、RAS通路抑制劑、BET抑制劑以及免疫治療等。
除達到深度緩解外，移植全程的精準決策同樣關鍵。第一，移植時機的選擇至關重要。多項研究數據表明在CR1期進行allo-HSCT能使患者最大程度獲益。第二，預處理方案。近期由南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院牽頭的一項多中心研究[1]顯示，含地西他濱（Dec）的強化預處理方案與標準清髓性預處理方案相比，可顯著降低KMT2A-r AL患者的3年累積復發(fā)率（17.6% vs. 34.5%），并改善LFS（70.1% vs. 56.0%）。第三，供者選擇。EBMT急性白血病工作組（ALWP）于2024年開展的一項研究證實，與MSD和MUD相比，HID具有更強的GVL效應，在不增加NRM的前提下可降低復發(fā)風險（HID 39% vs. MSD 70.6% vs. MUD 56.1%），最終提高2年LFS（HID 58.7% vs. MSD 52.8% vs. MUD 43.4%）。最后，基于MRD狀態(tài)的搶先治療，如使用維奈克拉、去甲基化藥物維持治療等，也可改善患者的預后。各個環(huán)節(jié)環(huán)環(huán)相扣、緊密銜接，才能最終提高患者的無病生存率。
未來研究應著重于：深入理解KMT2A-r AL的生物學特性；探索傳統(tǒng)治療與新型靶向藥物的個體化聯(lián)合策略；優(yōu)化MRD監(jiān)測指導下的精準干預；以及完善移植全程各環(huán)節(jié)的把控。唯有如此，才能從根本上改善這類難治性患者的預后。
在B272研究中，對于KMT2A重排AML患者和KMT2A-PTD AML患者，移植前MRD監(jiān)測方法對于改善患者預后有何意義？
KMT2A-r是AML中常見的分子遺傳學異常，包括易位、部分串聯(lián)重復（PTD）、缺失、插入、倒置等幾種形式，其中以KMT2A基因易位最為常見，而KMT2A-PTD（MLL-PTD）重排陽性患者僅占新發(fā)AML的3%～5%。伴KMT2A-r AML患者通常預后較差，與融合的伴侶基因的致病機制可能不太一樣。
該研究將AML中各類KMT2A融合伴侶基因與PTD合并分析，旨在探討在CR1期接受allo-HSCT時，評估MRD的最佳監(jiān)測策略——即MFC與分子水平檢測方法兩者誰更具臨床指導價值。目前，KMT2A易位伴侶基因及KMT2A-PTD尚未被指南納入MRD分子標志，但多項研究提示其具有潛在價值。然而，在臨床實踐中，MFC和分子水平檢測結果不一致的情況時有發(fā)生。
本研究的多因素分析結果顯示，MFC和分子水平雙陽性是預后不良的獨立因素。在雙陽性患者中，5年CIR明顯高于其他患者（23.7% vs. 7.4%），而NRM相似。因此，雙陽性患者的5年OS和LFS均顯著降低（均為54.4% vs. 77.9%），且與其他單一MFC或分子水平陽性等因素無關。此研究提示，在臨床實踐中，尤其是對于具有標志性分子的患者，MRD和分子水平的評估方法需要多維度綜合考慮，以更準確地指導治療決策和預后評估。
摘要號：B272
英文標題：Pre-Transplant MRD Double Positive Detection by Molecular and MFC Were the Independent Dismal Prognostic Factor in KMT2A-Translocation Partner Genes and KMT2A-PTD AML in CR1
中文標題：移植前通過分子檢測和多參數流式細胞術（MFC）檢測到的微小殘留病（MRD）雙陽性是KMT2A易位伴侶基因和KMT2A-PTD急性髓系白血?。?/span>AML）患者在首次完全緩解（CR1）中的獨立不良預后因素
背景
移植前微小殘留病（MRD）狀態(tài)是預測KMT2A易位伴侶基因及KMT2A-PTD（部分串聯(lián)重復）急性髓系白血?。?/span>AML）患者在首次完全緩解（CR1）期接受移植后預后的重要指標。然而，目前尚未明確分子檢測（如實時熒光定量PCR，RTFQ-PCR）與多參數流式細胞術（MFC）哪種方法更具預后預測的優(yōu)勢，以及是否需要聯(lián)合使用。
方法
本研究納入2012年4月至2023年12月期間確診為KMT2A易位伴侶基因或KMT2A-PTD AML且在CR1期接受異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）的患者。移植前骨髓（BM）樣本的MRD監(jiān)測采用兩種方法：分子檢測（RTFQ-PCR靶向白血病特異性基因異常）與多參數流式細胞術（MFC）（檢測白血病相關抗原異常）。
結果
共納入264例患者（男性124例，兒童147例）。最常見的融合基因類型為KMT2A-MLLT3（64例），其次為KMT2A-MLLT10（47例）、KMTA-AFDN（39例）、KMT2A-ELN（21例），KMT2A-MLLT11和KMT2A-MLLT1各6例，KMT2A-EPS15和KMT2A-SEPTN6各3例，其他KMT2A重排4例，另有KMT2A-PTD 71例。確診時，55例（20.8%）外周血白細胞計數>100×10?/L，77例（29.4%）伴復雜核型，52例（19.6%）為FLT3-ITD突變，11例（4.1%）為FLT3-TKD突變，42例（15.9%）攜帶不利基因突變，25例（9.4%）存在髓外浸潤。多數患者（200/264，75.7%）接受單倍體移植。移植前MRD狀態(tài)：分子學陽性106例（40.6%），MFC陽性61例（20.2%），分子學與MFC雙陽性50例（18.9%）。257例（70.2%）采用白消安（BU）為基礎的預處理方案，其中160例為強化方案。幸存者中位隨訪時間為42個月（范圍：10-142個月）。
所有隊列5年生存數據：
5年總生存率（OS）與5年無白血病生存率（LFS）均為75.4%（95%CI：72.5%-78.3%）；
5年累積復發(fā)率（CIR）為9.2%（95%CI：7.1%-11.3%）；
5年非復發(fā)死亡率（NRM）為16.5%（95%CI：13.9%-19.1%）。
MRD雙陽性組（分子學+MFC）預后顯著更差：
5年OS和5年LFS更低，均為54.4%（95%CI：43.7%-63.3%）vs. 77.9%（95%CI：75.0%-80.18%），P=0.008；
5年CIR更高：23.7%（95%CI：17.0%-31.4%） vs. 7.4%（95%CI：5.3%-9.5%），P=0.000；
NRM兩組相似，29.9%（95%CI：19.1%-38.9%）vs. 14.6%（95%CI：12.1%-17.1%） ，P=0.614。
多因素分析顯示：
移植前MRD雙陽性是唯一獨立預后不良因素，OS更低[HR（95% CI）,0.479（0.274-0.835），P=0.010]、LFS更低[HR（95% CI）,0.479（0.274-0.835），P=0.010]、CIR更高[HR（95% CI）,0.210（0.087-0.505），P=0.001]；
單方法檢測（分子學或MFC）的MRD陽性與預后無顯著關聯(lián)；
其他因素（如年齡、KMT2A融合亞型、復雜核型、基因突變、髓外浸潤、供體類型等）均無相關性。
結論
移植前通過分子檢測（RTFQ-PCR）和MFC檢測到的MRD雙陽性，是唯一能明確提示不良預后和更高復發(fā)風險的獨立因素，提示需優(yōu)化預處理方案，并在移植后采取針對性干預措施，以降低復發(fā)風險并改善總體生存。
參考文獻
1.Hu, Z., Feng, Z., Liu, S. et al. Intensified conditioning containing decitabine versus standard myeloablative conditioning for adult patients with KMT2A-rearranged leukemia: a multicenter retrospective study. BMC Med 22, 605 (2024). https://doi.org/10.1186/s12916-024-03830-0
盧岳 主任
陸道培醫(yī)院造血干細胞移植科
陸道培醫(yī)院移植科主任醫(yī)師（副院長級）
北京血液學分會理事
中華醫(yī)學會血液學分會造血干細胞移植應用組成員
海峽兩岸醫(yī)藥衛(wèi)生交流協(xié)會血液病學專業(yè)委員會委員
2016年10月赴美國西雅圖Fred Hutchinson骨髓移植中心進修臨床
截止至2023年底，已經累計完成異基因造血干細胞移植例數1500余例
在Frontiers in immunology、British journal of haematology、Bone marrow transplantation、Bilology of Blood Marrow Transplantation等雜志上發(fā)表SCI 10余篇
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