EHA2025丨盧岳主任團(tuán)隊(duì)：不同劑量ATG-T和ATLG在ALL患者以TBI/MAC為預(yù)處理方案的單倍體造血干細(xì)胞移植中的比較

匯聚全球精英，引領(lǐng)血液新潮。第30屆歐洲血液學(xué)會(huì)年會(huì)（EHA 2025）于6月12日至15日在意大利·米蘭盛大召開。作為全球血液學(xué)領(lǐng)域的頂尖學(xué)術(shù)盛會(huì)之一，本屆大會(huì)全面聚焦血液學(xué)及其各亞?？频淖钚逻M(jìn)展，深入探討循證診療新方法，發(fā)布臨床與轉(zhuǎn)化研究的重磅成果，呈現(xiàn)創(chuàng)新技術(shù)、精準(zhǔn)診斷工具與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估策略的最新突破。在本屆大會(huì)上，陸道培醫(yī)院盧岳主任團(tuán)隊(duì)的研究成果入選壁報(bào)展示，探討了不同劑量兔抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG-T）和抗T淋巴細(xì)胞球蛋白（ATLG）在急性淋巴細(xì)胞白血病患者以TBI/MAC為預(yù)處理方案的單倍體造血干細(xì)胞移植中的比較，為優(yōu)化GVHD預(yù)防策略、提升移植療效提供了重要臨床依據(jù)。《腫瘤瞭望-血液時(shí)訊》特邀盧岳教授分享該研究成果。

摘要號(hào)：PF392

標(biāo)題：COMPARISON OF DIFFERENT DOSES OF RABBIT ANTI-THYMOCYTE GLOBULIN (ATG-T) AND ANTI-T-LYMPHOCYTE GLOBULIN (ATLG) IN TBI-BASED MYELOABLATIVE CONDITIONING FOR HAPLOIDENTICAL TRANSPLANTATION IN ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA PATIENTS

中文標(biāo)題：不同劑量兔抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG-T）和抗T淋巴細(xì)胞球蛋白（ATLG）在急性淋巴細(xì)胞白血病患者以TBI/MAC預(yù)處理方案的單倍體造血干細(xì)胞移植中的比較

作者：盧岳，熊敏，趙艷麗，劉德琰，張建平，曹星玉，魏志杰，孫瑞娟，周葭蕤

單位：河北燕達(dá)陸道培醫(yī)院

研究背景

兔抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG-T，賽諾菲，巴黎，法國(guó)）和抗T淋巴細(xì)胞球蛋白（ATLG，Grafalon，Neovii Biotech GmbH，Grafelfing，德國(guó)）被廣泛用于單倍體造血干細(xì)胞移植（HID-HSCT）的移植物抗宿主?。℅VHD）預(yù)防。然而，關(guān)于其有效性和安全性的比較數(shù)據(jù)，特別是在基于全身照射（TBI）的清髓預(yù)處理方案（MAC）中仍然很少。本回顧性研究旨在評(píng)估不同劑量ATG-T與ATLG在急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）患者中，基于TBI/MAC的HID-HSCT感染發(fā)生率及生存結(jié)局對(duì)比。

研究方法

對(duì)2018年1月至2022年12月期間在河北燕達(dá)陸道培醫(yī)院和北京陸道培醫(yī)院接受首次HID-HSCT，943例完全緩解（CR）ALL患者進(jìn)行了回顧性分析。所有患者均接受ATG-T或ATLG作為基于TBI的GVHD預(yù)防MAC方案的一部分。根據(jù)ATG給藥情況將患者分為三組：ATLG（20 mg/kg，分4天；n=340），ATG-T（5-6.75 mg/kg，分4天；n=263）和ATG-T（7-8.5 mg/kg，分4天；n=340）。隨訪日期截止到2024年12月30日。

研究結(jié)果

01．患者的基本特征

ALL共943例，其中T-ALL 189例，B-ALL 754例（見圖1）。中位年齡為13歲（范圍：1-63歲）。盡管728名患者（77.2%）有難治性/復(fù)發(fā)病史，但在HSCT之前，所有患者都處于形態(tài)學(xué)完全緩解（CR）狀態(tài)(其中47.7%移植前接受過CAR-T治療；11.9%為MRD陽性)。在ATLG、ATG-T（5-6.75 mg/kg）、ATG-T（7-8.5 mg/kg）三個(gè)不同分組中，粒細(xì)胞植活時(shí)間無差異，且中位時(shí)間為14天(范圍：9-46天 vs. 9-34天 vs. 8-30天；P=0.246)，100天血小板植入累積發(fā)生率相似[93.8% (95%CI：90.7-96.1) vs. 96.5%(95%CI：93.6-98.4) vs. 95.2%(95%CI：92.4-97.2)；P=0.292]。

圖1. 患者的基本特征

02．GVHD發(fā)生率比較

ATLG組II-IV級(jí)aGVHD的100天累積發(fā)生率低于ATG-T（5-6.75 mg/kg）組（18.2% vs .26.2%，P=0.113），但與ATG-T（7-8.5 mg/kg）組相似（18.2% vs .20.2%，P=0.496）。與ATG-T（5-6.75 mg/kg）組相比，ATLG組的100天累積III-IV級(jí)aGVHD發(fā)生率顯著降低（12.6% vs. 18.2%，P=0.056），但與ATG-T（7-8.5 mg/kg）組相似（12.6% vs. 10.8%，P=0.475）。值得注意的是，ATG-T（5-6.75 mg/kg）組的III-IV級(jí)aGVHD發(fā)生率高于ATG-T（7-8.5 mg/kg）組（18.2% vs. 10.8%，P=0.009）。與ATG-T（7-8.5 mg/kg）組相比，ATLG組cGVHD的5年累積發(fā)生率也較低（24.4% vs. 33.8%，P=0.005），而中至重度cGVHD發(fā)生率相似[8.8% vs. 12.6%(95% CI：9.3-16.6)；P=0.131)]。見圖2。

圖2. GVHD發(fā)生率比較

03．各種病毒再激活和并發(fā)癥的比較

ATLG組180天CMV病毒血癥（52.9% vs. 65.4% vs. 68.5%，P<0.0001）、180天EBV病毒血癥（12.0% vs. 23.9% vs. 25.8%，P<0.0001）、360天移植后淋巴細(xì)胞增生性疾?。≒TLD）（0.59% vs. 4.56% vs. 6.47%，P=0.003）和360天HHV-6再激活（0.59% vs. 4.5% vs. 6.4%，P<0.0001）的發(fā)生率明顯低于ATG-T（5-6.75 mg/kg）和ATG-T（7-8.5 mg/kg）組，但是在不同劑量ATG-T（5-6.75 mg/kg）和ATG-T（7-8.5 mg/kg）組間并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在360天的出血性膀胱炎、細(xì)小病毒再激活、腺病毒再激活或移植相關(guān)血栓性微血管病（TA-TMA）發(fā)生率方面，三組間無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見表1。

表1. 各種病毒再激活和并發(fā)癥的比較

04．生存結(jié)局比較

隨訪時(shí)間截至2024年12月30日，中位隨訪時(shí)間為52個(gè)月（范圍：27-83個(gè)月）。ATLG組5年總生存率（OS）與ATG-T組（5-6.75 mg/kg）[HR 1.238 (95%CI：0.917-1.671)，P=0.164]、ATG-T組（7-8.5mg/kg） [HR 0.895 (95%CI：0.667-1.210)，P=0.460]、5年無白血病生存率（LFS）與ATG-T組（5-6.75 mg/kg）[HR 1.222 (95%CI：0.907-1.645)，P=0.186]、ATG-T組（7-8.5 mg/kg） [HR 0.914(95%CI：0.683-1.224)，P=0.547]比較無顯著差異。ATLG組5年累積復(fù)發(fā)率（CIR）與ATG-T組（5-6.75 mg/kg）相似[HR 0.791(95%CI：0.473-1.320)，P=0.369]，但顯著高于ATG-T組（7-8.5 mg/kg）[HR 0.581(95%CI：0.311-0.861)，P=0.011]。ATG-T（5-6.75 mg/kg）組5年非復(fù)發(fā)死亡率（NRM）顯著高于ATLG組[HR 1.482(95%CI：1.025-2.143)，P=0.036]。ATG-T（7-8.5 mg/kg）組5年LFS、CIR、NRM與ATG-T（5-6.75 mg/kg）組相當(dāng)，但5年OS高于ATG-T(95%CI：1.015-2.053) [HR 1.372 (95%CI：1.015-2.053)，P=0.0394]。見圖3。

圖3. 生存結(jié)局比較

Cox逐步回歸模型多因素分析生存結(jié)局：ATG-G 5-6.75 mg/kg對(duì)比ATG-F具有更高的NRM[HR 1.500，95%CI(1.016-2.215)，P=0.041]，ATG-G（7-8.5 mg/kg）對(duì)比ATG-F 具有更低的CIR[HR 0.475，95%CI(0.278-0.813)，P=00067](見表2)。

影響OS的因素：移植前有髓外病變具有更低的OS[HR 1.503，95%CI(1.125-2.008)，P=0.0058]，100天之內(nèi)血小板沒有植活有更低的OS[HR4.736，95%CI(3.088-7.264)，P<0.001]。

影響LFS的因素：移植前MRD陽性具有更低的LFS[HR 1.461，95%CI(1.012 -2.109)，P=0.0032]；移植前有髓外病變具有更低的LFS[HR 1.501，95%CI(1.128-1.997)，P=0.0054]；100天之內(nèi)血小板沒有植活有更低的LFS[HR 4.045，95%CI(2.646-6.184)，P<0.001]。

影響GRFS的因素：移植前HCT-CI為1對(duì)比0分有更低的GRFS[HR 1.399，95%CI(1.063-1.759)，P=0.0147]；移植前CR3對(duì)比CR2狀態(tài)具有更低的GRFS[HR 1.673，95%CI(1.085-2.581)，P=0.0198]；移植前有髓外病變具有更低的LFS[HR 1.355，95%CI(1.056-1.741)，P=0.0171]；100天之內(nèi)血小板沒有植活有更低的GRFS[HR 3.217,95%CI(2.156-4.799)，P<0.001]；供受者關(guān)系女-男對(duì)比男-男具有更低的GRFS [HR 1.332,95%CI(1.003-1.767)，P=0.0473]。

增加CIR的危險(xiǎn)因素：移植前CR2對(duì)比CR1狀態(tài)具有更高的CIR[HR 2.031，95%CI(1.101-3.680)，P=0.0231]；移植前MRD陽性比陰性具有更高的CIR[HR 3.897，95%CI(2.212-6.802)，P<0.001]；供受者關(guān)系女-男對(duì)比男-男具有更高的CIR[HR 0.382，95%CI(0.178-0.819)，P=0.0134]。

增加NRM的危險(xiǎn)因素：供者年齡＞40周歲對(duì)比≤18周歲具有更高的NRM[HR 2.105，95%CI(1.004-4.414)，P=0.0488]；移植前有髓外病變具有更高的NRM[HR1.728，95%CI(1.291-2.450)，P=0.0021]；供受者關(guān)系女-男對(duì)比男-男具有更高NRM[HR 1.530，95%CI(1.029-2.275)，P=0.0358]；100天之內(nèi)血小板沒有植活有更高的NRM[HR 7.140，95%CI(4.480-11.381)，P<0.001]。

表2. Cox逐步回歸模型多因素分析生存結(jié)局

研究結(jié)論

我們的研究表明，在為預(yù)防GVHD而接受單倍體移植的ALL患者進(jìn)行基于TBI的MAC治療的背景下，與ATLG組相比，ATG-T（7-8.5 mg/kg）隊(duì)列的100天Ⅱ至Ⅳ級(jí)和Ⅲ-Ⅳ級(jí)aGVHD相似，但與ATG-T（5-6.75 mg/kg）相比，Ⅲ-Ⅳ級(jí)aGVHD級(jí)別較低，盡管與ATLG組相比，它具有更高的CMV和EBV病毒血癥，PTLD發(fā)生率和5年CI的cGVHD，但是三組之間的OS和LFS無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這些發(fā)現(xiàn)為優(yōu)化ATG劑量以預(yù)防HID-HSCT的GVHD提供了有價(jià)值的指導(dǎo)，支持為ALL患者提供更個(gè)性化的GVHD預(yù)防策略。

專家簡(jiǎn)介

盧岳 教授

河北燕達(dá)陸道培醫(yī)院

造血干細(xì)胞移植科主任（副院長(zhǎng)級(jí)）

北京血液學(xué)分會(huì)理事，中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)造血干細(xì)胞移植應(yīng)用組成員，海峽兩岸醫(yī)藥衛(wèi)生交流協(xié)會(huì)血液病學(xué)專業(yè)委員會(huì)委員。

2016年10月赴美國(guó)西雅圖Fred Hutchinson骨髓移植中心進(jìn)修臨床。

截止至2024年底，已經(jīng)累計(jì)完成異基因造血干細(xì)胞移植例數(shù)1800余例。

在《Frontiers in immunology》《British journal of haematology》《Bone marrow transplantation》《Bilology of Blood Marrow Transplantation》等雜志上發(fā)表SCI 10余篇。