ASH 2023 中國之聲丨劉紅星團(tuán)隊：AML分類進(jìn)展–基于真實世界數(shù)據(jù)的WHO2016、WHO2022與國際共識分類的比較分析

編者按：2022年世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布了第五版血液腫瘤分類（WHO-HAEM5），同年還發(fā)布了髓系和急性白血病國際共識分類（ICC-2022）。與之前廣泛沿用的WHO第四版修訂版（WHO-HAEM4R）相比，兩項新指南均擴(kuò)展了根據(jù)基因異常定義的急性髓系白血病（AML）的亞型，但在細(xì)節(jié)上又有一些區(qū)別。在第65屆美國血液學(xué)會（ASH）年會上，陸道培醫(yī)院劉紅星主任團(tuán)隊報告了一項研究《急性髓系白血病分類進(jìn)展-基于真實世界數(shù)據(jù)的WHO 2016、WHO 2022 與國際共識分類的比較分析》，對兩項新指南應(yīng)用于AML患者診斷分型的效能和改進(jìn)意義進(jìn)行了評估。本期《腫瘤瞭望》特邀劉紅星教授就該研究進(jìn)行介紹與點評，為理解兩項指南的差異以及臨床應(yīng)用提供參考。

研究背景

在2022年，有兩項重要國際血液腫瘤分類指南的更新和發(fā)布：世界衛(wèi)生組織（WHO）造血和淋巴組織腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)更新和發(fā)布了第五版（WHO-HAEM5），另一項新的國際共識分類體系也發(fā)布了第一版（ICC-2022）。兩項指南均由國際的機(jī)構(gòu)和專家團(tuán)體發(fā)布，結(jié)合最新的研究進(jìn)展以改進(jìn)血液腫瘤的診斷和分型指導(dǎo)。與之前廣泛沿用的WHO第四版修訂版（WHO-HAEM4R）相比，兩項指南均擴(kuò)展了根據(jù)基因異常定義的急性髓系白血?。?/span>AML）的亞型，但在細(xì)節(jié)上又有一些區(qū)別。本研究擬用真實世界的數(shù)據(jù)，通過回顧性分析，以評估兩項新的指南應(yīng)用于AML患者診斷分型的效能和改進(jìn)意義，并對兩項指南分型的不同之處進(jìn)行對比分析。

方法

回顧性分析1135例之前根據(jù)WHO-HAEM4R標(biāo)準(zhǔn)診斷為AML的病例，中位隨訪時間為20個月。分別根據(jù)WHO-HAEM5和ICC的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行重新分型，并對比三組分型結(jié)果的效能和差異。

結(jié)果

根據(jù) WHO-HAEM4R 分型：55% 的病例可被診斷為伴有重現(xiàn)性基因異常的 AML，16% 為伴有骨髓增生異常相關(guān)改變 （AML-MRC）的 AML，2% 為治療相關(guān) AML，4% 為伴胚系易患因素的AML，24% 為AML非特指型（AML-NOS）。

WHO-HAEM5 分型的主要變化包括：納入 KMT2A 重排（KMT2A-r）、MECOM-r 和 NUP98-r 的 AML 亞型；將伴其他定義的遺傳改變的 AML （AML-ODGA）列為一個診斷類別；去除“伴RUNX1突變的AML（AML-RUNX1）”；重新定義了伴 CEBPA 突變的 AML（AML-CEBPA），不僅納入伴雙等位基因CEBPA 突變（biCEBPA），還包括單 bZIP（smbZIP-CEBPA）突變；WHO-HAEM4R 中伴骨髓增生異常相關(guān)改變的AML（AML-MRC）被修訂為骨髓增生異常相關(guān)的AML（AML-MR），根據(jù)相關(guān)的細(xì)胞遺傳學(xué)和 8 種基因（不含 RUNX1）的突變進(jìn)行定義。

比較WHO-HAEM4R和WHO-HAEM5用于AML分型診斷的結(jié)果（圖1）：因WHO-HAEM5不再限制KMT2A的伙伴基因，伴KMT2A-r的AML從2%增加到10%；WHO-HAEM5中NUP98-r和AML-ODGA的AML分別占6%和4%；修訂后的AML-MR由12%（WHO-HAEM4中的AML-MRC）增加到21%；WHO-HAEM5中已取消AML-RUNX1，63%的之前定義為AML-RUNX1病例被重新分類為AML-MR，另有30例以RUNX1突變?yōu)槲ㄒ环诸愐罁?jù)的病例被重新分類為按細(xì)胞分化定義的AML。總體而言，不能按照細(xì)胞遺傳學(xué)和基因異常進(jìn)行定義分型的 AML 比例從 24% 下降至 11%。

比較WHO-HAEM4R和ICC-2022分型的結(jié)果（圖1）：伴TP53突變的AML（AML-TP53）是ICC-2022中新定義的亞型，占AML的4%，其中79% 在之前的WHO-HAEM4R中分類為AML-MRC；WHO-HAEM5中的AML-MR在ICC-2022中分別對應(yīng)兩個AML分型 – 伴MR基因突變（包括RUNX1）的AML和伴MR細(xì)胞遺傳學(xué)異常的AML，分別占AML病例的13%和5%；ICC-2022中對于伴CEBPA 突變的AML（AML-CEBPA）定義為伴bZIP區(qū)域的框內(nèi)突變，因此有6例根據(jù) WHO-HAEM4R 分類為 AML-biCEBPA 的病例由于突變不在 bZIP 區(qū)域，在 ICC-2022中被分類為AML-NOS；另一方面，根據(jù) WHO-HAEM4R 診斷為AML-NOS的 21 例 smbZIP-CEBPA 病例在 ICC-2022 中被分類為 AML-CEBPA。

生存分析顯示，根據(jù) WHO-HAEM5 分類為 AML-CEBPA 的病例總體比根據(jù) WHO-HAEM4R 分類為 AML-biCEBPA 的病例表現(xiàn)出更好的總生存期 （OS）。其改變在于，在WHO-HAEM5 分類中AML-CEBPA分型除了AML-biCEBPA還納入了伴單等位基因bZIP-CEBPA突變的病例，而同時伴CEBPA和MR 基因突變的病例在WHO-HAEM5中被分類為AML-MR（這部分患者總體預(yù)后較差）。本病例組重分型后OS的對比也支持WHO-HAEM5中對AML-CEBPA和AML- MR重新定義的合理性。盡管ICC-2022僅包括框內(nèi)bZIP-CEBPA突變，但ICC-2022中分類的AML-CEBPA的預(yù)后并不優(yōu)于WHO-HAEM5分類下的預(yù)后。這可能是因為根據(jù) ICC 的分級原則，同時伴 MR 細(xì)胞遺傳學(xué)異常和 CEBPA 突變的病例被分類為 AML-CEBPA。

ICC-2022中將伴 KMT2A::MLLT3 的 AML 與伴其他 KMT2A-r 的 AML 分別列為兩個AML亞型，而WHO-HAEM5 中將所有伴 KMT2A-r 的 AML歸類為一個分型。生存分析顯示，伴 KMT2A::MLLT3 的 AML 的 OS 顯著好于伴其他 KMT2A-r 的 AML，這提示將伴KMT2A::MLLT3 的 AML單列為獨立的分型可能更為合理。

由于TP53突變常為患者帶來極差的預(yù)后，因此ICC-2022中將AML-TP53列為獨立的分型。在本組病例中，分類為 AML-TP53 的病例也表現(xiàn)為最差的OS。但預(yù)后分析也同時顯示，AML-TP53組病例的OS與同時伴TP53突變的其他AML分子分型的病例無顯著差異。TP53突變一方面對預(yù)后有顯著不利的影響，另一方面TP53可能與其他遺傳學(xué)變異同時出現(xiàn)，并且在疾病過程中可能會發(fā)生TP53突變的克隆演變，因此將 AML-TP53 列為獨立的AML分型的合理性仍有待商榷。

結(jié)論

WHO-HAEM5和ICC-2022這兩種新的血液腫瘤分類指南都更廣泛地考慮遺傳學(xué)指標(biāo)，并顯著提高了 AML 分類的精確性。WHO-HAEM5 和 ICC-2022之間的差異，例如對伴 RUNX1 突變的 AML 的分類，以及將 AML-TP53 列為獨立分型的合理性，仍需進(jìn)一步研究以進(jìn)行更合理的定義。

專家點評：

自WHO的國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）發(fā)布第三版腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)時，開始與血液學(xué)領(lǐng)域的國際專家委員會（CAC）合作，于2001年發(fā)布了《WHO造血和淋巴組織腫瘤分類指南（第三版）》，開啟了用遺傳學(xué)和基因變異定義血液腫瘤分型的時代。后續(xù)該分類體系于2016年更新至WHO-HAEM4R并被廣泛應(yīng)用。但在WHO更新第5版指南時，IARC和CAC未再合作，雙方于2022年分布發(fā)布了WHO-HAEM5和ICC-2022。

兩項指南最大的共同點是都進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)基于基因變異對血液腫瘤分型的重要性，并積極納入新的基因分型。CAC在發(fā)布 ICC-2022指南時，特地撰文強(qiáng)調(diào)在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代基于分子機(jī)制對血液腫瘤分型是必然的發(fā)展趨勢。但兩項均由國際機(jī)構(gòu)和專家團(tuán)體發(fā)布的國際指南的同時存在，也為臨床應(yīng)用帶來了一些困惑。另一方面，兩項指南的差異之處也體現(xiàn)了當(dāng)前血液病診療中需要重點關(guān)注但仍存爭議的問題。

本研究通過對1135真實世界的AML病例進(jìn)行重分析，評估了兩項新版指南應(yīng)用于AML診斷分型的效能。分析所呈現(xiàn)的結(jié)果對于將WHO-HAEM5和ICC-2022指南用于AML的分型診斷，以及深入理解兩項指南的差異，有重要的參考意義。相對于WHO-HAEM4R，兩項新指南對AML的精準(zhǔn)分型都有顯著的改進(jìn)，增加了根據(jù)基因變異對AML的診斷分型率，并且進(jìn)一步改善了預(yù)后評估能力。在WHO-HAEM5和ICC-2022指南應(yīng)用下，都已經(jīng)有90%的AML可以根據(jù)基因異常進(jìn)行分型診斷，進(jìn)而為更精準(zhǔn)的臨床治療指引方向。

第一作者

陳雪

博士，檢驗醫(yī)師，助理研究員

博士階段由北京大學(xué)第一醫(yī)院和陸道培醫(yī)院聯(lián)合培養(yǎng)，關(guān)于慢性粒細(xì)胞白血病和原發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征的研究工作分別發(fā)表于Nature Medicine和Clinical Genetics。博士畢業(yè)后加入陸道培醫(yī)學(xué)團(tuán)隊，從事血液病實驗診斷及相關(guān)研究工作，多項研究成果發(fā)表于Blood Cancer Journal, British Journal of Cancer，British Journal of Haematology，Cancer Gene Therapy等國際學(xué)術(shù)期刊。

通訊作者

劉紅星

北京陸道培血液病研究院執(zhí)行院長；陸道培醫(yī)院病理和檢驗醫(yī)學(xué)科主任

從事血液病實驗診斷及相關(guān)研究工作，以通訊/第一作者發(fā)表學(xué)術(shù)論文130余篇。

第七屆北京優(yōu)秀醫(yī)師；中國非公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)協(xié)會病理專委會常委兼血液病學(xué)組組長、中國醫(yī)藥衛(wèi)生文化協(xié)會實驗診斷與社會化服務(wù)專委會常委、中國抗癌協(xié)會腫瘤基因診斷專委會委員/臨床檢驗與伴隨診斷專委會委員/腫瘤疫苗專委會委員、北京非公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)協(xié)會檢驗專委會副主任委員、北京免疫學(xué)會理事、北京醫(yī)學(xué)檢驗學(xué)會理事等；《中華醫(yī)學(xué)雜志》通訊編委；《白血病?淋巴瘤》、《分子診斷與治療雜志》、International Journal of Medical Reviews 編委。