編者按：2023年第65屆美國血液學(xué)會（ASH）年會已圓滿閉幕。作為全球血液病領(lǐng)域的學(xué)術(shù)盛會，ASH年會上呈現(xiàn)的學(xué)術(shù)報告代表了血液病領(lǐng)域的最重要及前沿的研究成果。在本次大會上，河北燕達(dá)陸道培醫(yī)院、北京陸道培血液病研究院王彤主任的一項(xiàng)研究入選壁報展示，該研究探討了急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）JAK2基因重排產(chǎn)生融合基因（FGs）及髓系累及情況，以促進(jìn)臨床對JAK2-FGs陽性ALL的臨床特點(diǎn)、治療和預(yù)后等的深入認(rèn)識。
研究背景
JAK2基因重排產(chǎn)生融合基因（FGs）在髓系或淋巴系惡性腫瘤各亞型中均非常少見，世界衛(wèi)生組織血液淋巴腫瘤分類第五版（WHO-HAEM5，PMID: 35732831）以及國際共識分類（2022）（ICC，PMID: 35767897），都將JAK2-FGs納入了髓系/淋系腫瘤伴嗜酸粒細(xì)胞增多和酪氨酸激酶基因融合（MLN-TK或MLN-eo）的診斷實(shí)體，ICC特別強(qiáng)調(diào)，在以M/LN-TK為特征的急性淋巴細(xì)胞白血?。?/span>ALL）中，與Ph-like B-ALL和原發(fā)T-ALL相比，遺傳學(xué)異常不僅累及淋系原始細(xì)胞，而且累及背景中的髓系細(xì)胞。目前缺乏JAK2-FG陽性ALL的研究報道，以及異常累及髓系細(xì)胞對治療和預(yù)后影響等的相關(guān)研究報道。
研究方法
本研究納入21例ALL患者（表1）。通過G帶染色體核型分析、轉(zhuǎn)錄組測序（RNA-seq; PMID: 34135310）、逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）和間期熒光原位雜交（I-FISH）聯(lián)合應(yīng)用JAK2分離探針來確定是否存在JAK2-FGs陽性，同時進(jìn)行了基因突變分析（PMID: 29932212）。根據(jù)在粒系桿狀核細(xì)胞和分葉核細(xì)胞中是否出現(xiàn)FISH-JAK2分離信號（圖1A），將這些病例分為My+組（有粒系參與）和My-組（無粒系參與），比較了這兩組患者對治療的反應(yīng)及預(yù)后。
研究結(jié)果
本研究隊(duì)列中男性14例，女性7例（男：女= 2：1）；B-ALL 15例，T-ALL 6例；中位年齡為22歲（范圍5～55歲）。所有病例的RNA-seq分析均為JAK2-FGs陽性，所有FGs均經(jīng)RT-PCR和Sanger測序驗(yàn)證。共檢測到16個JAK2伙伴基因（表1，圖1B/C），其中FNBP1、CDK5RAP2、GTF2I、C14orf 93等基因此前未見文獻(xiàn)報道。所有病例都保留了JAK2基因的完整激酶結(jié)構(gòu)域，13例病例在其JAK2-FGs中保留了部分或全部JAK2偽激酶結(jié)構(gòu)域。檢出核型異常17例（81%），9p24異常10例（48%），9p24以外異常7例，核型正常4例。FISH-JAK2檢測在20例中顯示分離信號，在第21例患者中顯示陰性結(jié)果，該病例具有復(fù)雜的異常核型。
12例病例（12/20=60%）在圓形核、桿狀核和分葉核中顯示JAK2分離信號（表1，My+組），提示涉及淋巴和髓系兩種譜系。我們進(jìn)一步研究了4例誘導(dǎo)化療后形態(tài)完全緩解時的骨髓樣本，其淋巴母細(xì)胞免疫表型分析也為陰性，FISH-JAK2檢測顯示分離信號占細(xì)胞核的13%～79%，在桿狀/葉狀核中有分離信號，RT-PCR也證實(shí)在這些樣本中有豐富的JAK2-FG轉(zhuǎn)錄本。
My+組有8例B-ALL和4例T-ALL，其中2例T-ALL同時伴有STIL::TAL1融合基因陽性，3例在病程中出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞增多（表1）；5例JAK2伙伴基因?yàn)榱馨图?xì)胞發(fā)育相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子（如ETV6, PAX5等）的病例均在My-組，My-組所有病例和#21均無嗜酸性粒細(xì)胞增多的記錄。
本隊(duì)列21例患者中，13例診斷時白細(xì)胞計數(shù)> 50×109/L，無明顯肝脾腫大?？傠S訪時間為2～89個月，中位總生存期（OS）為17個月。14例患者接受了異基因造血干細(xì)胞移植（HSCT），HSCT組中位OS為29.5個月，非HSCT組中位OS為9個月。My+組中位OS為155個月，My-組中位OS為29個月。這些病例的白血病細(xì)胞易處于高速增殖狀態(tài)，一般生存期短，預(yù)后差。
研究結(jié)論
本研究中，髓系受累占JAK2-FGs陽性ALL的60%，My+病例比My-病例預(yù)后更差，OS更短。I-FISH檢查可作為確定是否有髓系受累的方法，為準(zhǔn)確分析提供有價值的信息。JAK2-FGs在ALL中的發(fā)生率較低，但融合伙伴多種多樣，這組病例有可能存在有更多的隱匿性JAK2易位，預(yù)后不佳。JAK2-FG惡性腫瘤的表型是由多因素共同決定的，受伙伴基因、伴隨融合基因、伴隨突變基因的影響。
研究者說
髓系/淋系腫瘤伴嗜酸粒細(xì)胞增多和酪氨酸激酶基因融合（MLN-TK）這一實(shí)體亞型，是由酪氨酸激酶基因重排而驅(qū)動的髓系或淋系腫瘤，重排產(chǎn)生的融合產(chǎn)物使酪氨酸激酶域持續(xù)活化，導(dǎo)致細(xì)胞信號傳導(dǎo)紊亂，促進(jìn)了細(xì)胞持續(xù)增殖和生存。第五版WHO將JAK2-FGs正式納入這一實(shí)體。JAK2基因突變相對多見，但相關(guān)融合基因非常少見，且可能多為隱匿性易位，常規(guī)方法檢出率低，因此缺乏JAK2-FGs的大量報道，尤其是伴JAK2-FGs的ALL，缺乏對其診斷和鑒別診斷，臨床特點(diǎn)、治療和預(yù)后等的深入認(rèn)識。
聯(lián)合采用染色體核型分析、FISH-JAK2分離探針、轉(zhuǎn)錄組測序、RT-PCR以及基因突變分析等方法檢出21例伴JAK2-FGs的ALL患者，通過對21例伴JAK2-FGs ALL患者的分析，識別出16個JAK2伙伴基因，其中4個伙伴基因（FNBP1、CDK5RAP2、GTF2I、C14orf 93）未見文獻(xiàn)報道，伙伴基因?qū)δ[瘤表型的影響，有待進(jìn)一步深入分析；采用FISH-JAK2分離探針對ALL患者骨髓涂片或制備的染色體懸液中的背景細(xì)胞（主要包括桿狀核、分葉核細(xì)胞）進(jìn)行熒光信號分析，發(fā)現(xiàn)約60%的JAK2-FGs陽性ALL患者髓系細(xì)胞呈現(xiàn)陽性信號，進(jìn)一步分析治療和預(yù)后轉(zhuǎn)歸，發(fā)現(xiàn)髓系受累患者較未受累患者預(yù)后差，生存期短，其機(jī)制也有待進(jìn)一步深入研究和分析；I-FISH同時分析白血病細(xì)胞及其背景細(xì)胞，是確定是否有髓系受累的有效方法，能為準(zhǔn)確分析提供有價值的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
通訊作者
劉紅星
北京陸道培血液病研究院執(zhí)行院長；陸道培醫(yī)院病理和檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)科主任
從事血液病實(shí)驗(yàn)診斷及相關(guān)研究工作，以通訊/第一作者發(fā)表學(xué)術(shù)論文130余篇。
第七屆北京優(yōu)秀醫(yī)師；中國非公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)協(xié)會病理專委會常委兼血液病學(xué)組組長、中國醫(yī)藥衛(wèi)生文化協(xié)會實(shí)驗(yàn)診斷與社會化服務(wù)專委會常委、中國抗癌協(xié)會腫瘤基因診斷專委會委員/臨床檢驗(yàn)與伴隨診斷專委會委員/腫瘤疫苗專委會委員、北京非公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)協(xié)會檢驗(yàn)專委會副主任委員、北京免疫學(xué)會理事、北京醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)學(xué)會理事等；《中華醫(yī)學(xué)雜志》通訊編委；《白血病?淋巴瘤》、《分子診斷與治療雜志》、International Journal of Medical Reviews 編委。
第一作者
王彤
臨床醫(yī)學(xué)研究研究員
陸道培醫(yī)療集團(tuán)細(xì)胞和分子細(xì)胞遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)室主任
中國抗癌協(xié)會血液腫瘤血液病理學(xué)組專家委員會委員
中國醫(yī)師協(xié)會檢驗(yàn)醫(yī)師分會造血與淋巴腫瘤檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)專委會特聘專家
北京醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)學(xué)會理事
北京醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)學(xué)會血液學(xué)和體液學(xué)檢驗(yàn)分會常務(wù)委員
中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會委員
白求恩精神研究會檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)分會常務(wù)理事、高級顧問
中國醫(yī)藥質(zhì)量管理協(xié)會醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)質(zhì)量管理專業(yè)委員會血液病實(shí)驗(yàn)診斷質(zhì)量管理學(xué)組常務(wù)委員
從事血液腫瘤細(xì)胞遺傳學(xué)研究及臨床工作30余年；參與《臨床血液學(xué)檢驗(yàn)》等多本專業(yè)書籍的編寫；參與《血液病細(xì)胞-分子細(xì)胞遺傳學(xué)診斷技術(shù)中國專家共識》等專家共識的制定；近年來研究論文發(fā)表于Cancer Gene Therapy等雜志，并多次被ASH、EHA、JSH等收錄為大會壁報展示或口頭發(fā)言。
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