Blood 重磅｜陸道培分子醫(yī)學團隊領銜多中心研究，系統(tǒng)解析一種共生病毒相關的白血病

近日，由陸道培分子醫(yī)學團隊發(fā)起并主導，南昌大學第一附屬醫(yī)院、中山大學附屬第一醫(yī)院等34家署名機構，共71名專家合作完成的一項研究成果，在國際血液學頂級期刊《Blood》在線發(fā)表。該研究首次系統(tǒng)揭示了在人群中廣泛攜帶的小細環(huán)病毒（TTMV）將其基因組片段整合至人基因組，導致病毒基因與人維甲酸受體（RARA）基因融合，引發(fā)急性早幼粒細胞白血?。ˋPL）的病毒流行病學、臨床特征和關鍵分子致病機制。

該研究成果標志著白血病病毒病因學領域的一項重要進展，擴展了我們對白血病致病機制的新認識，對這一組新發(fā)現的白血病的正確診斷和治療有直接的幫助，也為未來針對性的診斷技術和治療方案的優(yōu)化提供了新的方向。

APL通常由PML::RARA融合基因驅動。由于中國專家的卓越貢獻，已經使經典型的PML::RARA-APL由最兇險的白血病成為首個可以通過無化療（全反式維甲酸ATRA+砷劑）為主的治療獲得超過 90% 治愈率的白血病類型。然而，近年來研究發(fā)現，在人群中廣泛攜帶的TTMV病毒，也可在特定情況下導致APL，即TTMV::RARA-APL，但其臨床與生物學特性和發(fā)病機制一直未被揭示。

自TTMV::RARA-APL被報道以來，陸道培分子醫(yī)學團隊一直著力于這一種新發(fā)現的白血病的實驗診斷、臨床特征和分子機制研究，并發(fā)起和組織涵蓋由30多家單位的70多名專家參與的多中心協(xié)作網絡。本次發(fā)表的研究成果共納入了來自多中心的29例TTMV::RARA-APL患者，結合陸道培醫(yī)院的白血病隊列數據，系統(tǒng)揭示了這一組疾病的：臨床流行病學特征、實驗室檢查、臨床表現和治療反應特點；通過病毒序列和進化分析，初步揭示了具有致白血病風險的TTMV毒株的序列和流行病學特征；通過基因組分析和實驗驗證，解析了從病毒基因片段整合到融合蛋白致病的關鍵分子機制；基于這些發(fā)現，首次繪制出TTMV導致APL的 “分子致病機制模型”。

病毒流行病學特征及主要分子機制

臨床流行病學和疾病特點

TTMV::RARA-APL患者的細胞形態(tài)、免疫表型均與經典型PML::RARA-APL相近。但TTMV::RARA-APL主要發(fā)生于兒童，并且是繼 PML::RARA之后第二常見的 RAR 融合類型。臨床主要特征：13.8%（4/29）的患者以髓系肉瘤發(fā)病，6.9%（2/29）的患者以髓系肉瘤+APL發(fā)病，有更高的骨髓壞死、CNSL和髓外病變發(fā)生率；部分患者可通過ATRA+ATO為主的治療或化療獲得長期緩解，但總體早期復發(fā)率較高，易發(fā)生ATRA和化療繼發(fā)耐藥。部分患者對維奈克拉聯(lián)合方案顯示出良好療效（10/12），造血干細胞移植對部分患者有益，但整體預后仍需更多探索。76.9%的患者伴有表觀遺傳調控基因突變（如ARID1A/B、TRRAP、HIST1H1B/C等），32.0% 的患者有累及 17q10/TP53缺失的核型異常；24%的患者有 7q22 異常。

病毒流行病學分析

通過對患者來源TTMV序列與全球數據庫比對，發(fā)現：大部分APL相關的TTMV病毒株不屬于已定義的38個TTMV種，屬于尚未被定義的病毒種；兒童與成人患者的病毒株分布存在差異，提示可能存在復雜的病毒-宿主互作機制。

病毒導致白血病的分子機制

本研究發(fā)現，TTMV的基因組片段以微同源重組機制整合到人基因組中，整合位點始終位于RARA基因內含子2。不同患者中整合的TTMV基因組片段長度不一，均未包括完整的TTMV基因組。本研究明確了TTMV的核心整合區(qū)域：包括病毒啟動子區(qū)和ORF2的N端，約510 ~ 610 bp的連續(xù)序列。并進一步明確病毒啟動子中通過RUNX1結合基序劫持髓系原始細胞優(yōu)勢表達的 RUNX1 來啟動融合基因的表達，同時解釋了致病毒株的髓系細胞的趨向性。TTMV::RARA融合蛋白最少需保留TTMV-ORF2的N端56個氨基酸，介導形成同源三聚體。TTMV::RARA融合蛋白可被ATRA部分降解，對ATRA有劑量依賴性響應，但其轉錄激活能力弱于野生型RARA。已在臨床病例中觀察到，這些患者雖然初診時通常對ATRA和其他化療有治療反應，但易快速累積耐藥突變。

展望

TTMV::RARA-APL的發(fā)現提醒我們：對形態(tài)疑似APL但PML::RARA陰性患者，尤其是兒童，應篩查TTMV::RARA；由于常規(guī)融合基因的分析不包含分析病毒序列，導致該類融合基因的分析困難，因此很多病例未被正確診斷。這提示臨床醫(yī)生在面對疑似 APL 但未檢測到常見融合基因的病例時，應提高警惕，進行進一步檢測分析。

該研究不僅為TTMV::RARA-APL的臨床管理提供依據，也為病毒介導的白血病發(fā)生機制研究提供了范例，未來有望推動針對病毒整合環(huán)節(jié)的干預策略或免疫治療開發(fā)。

這項具有里程碑意義的研究由陸道培分子醫(yī)學團隊發(fā)起和主導，共有來自全國34個署名機構的71名專家參與。該研究體現了中國血液學專家的團隊合作精神，也進一步加強了我國在精準血液病診療與病毒腫瘤學領域的國際影響力。

陸道培分子醫(yī)學團隊周曉蘇博士、陳佳琦博士和中山大學附屬第一醫(yī)院唐燕來醫(yī)師是論文的共同第一作者，陸道培醫(yī)院陸佩華院長、陸道培血液病研究院劉紅星院長是論文的共同通訊作者。

作者簡介

周曉蘇 博士
北京陸道培血液病研究院精準醫(yī)學中心，細胞生物學實驗室負責人

中國醫(yī)學科學院博士后；中國海洋大學博士

博士后出站后加入陸道培分子醫(yī)學團隊，主要從事血液腫瘤和免疫治療相關的免疫微環(huán)境研究及分子診斷技術的研發(fā)，后轉入血液病研究院精準醫(yī)學中心，負責單細胞測序及血液腫瘤基因功能和致病機制的研究。建立了支撐關鍵機制研究（包括融合基因功能解析、血液腫瘤細胞模型建立、藥物敏感性測試等）的核心實驗技術平臺與細胞模型體系，為團隊在 APL 發(fā)病機制和精準診療領域的持續(xù)創(chuàng)新奠定了堅實的技術基礎。于 Blood 等學術期刊發(fā)表論文 30 余篇。

陳佳琦 博士
燕達陸道培醫(yī)院分子醫(yī)學室，北京陸道培血液病研究院

吉林大學藥理學博士，2017年加入陸道培分子醫(yī)學團隊；主要負責藥物基因組項目臨床應用及相關研究；復發(fā)難治及不典型APL項目組主要成員之一，主持開展APL精準診療系列講座；發(fā)表學術論文30余篇多次于ASH、JSH、KCA、ISLH等國際國內會議進行學術報告和交流。

中國中西醫(yī)結合學會醫(yī)學檢驗專委會分子診斷專委會委員， 血液系統(tǒng)疾病實驗診斷專委會委員；中華藥理學會會員，中華藥學會會員，中國抗癌協(xié)會會員；中國非公立醫(yī)療機構協(xié)會病理學專委會委員；北京衛(wèi)生法學會醫(yī)療機構合規(guī)與法務專委會委員。

陸佩華 院長
北京陸道培血液病研究院院長；陸道培醫(yī)院醫(yī)療院長

畢業(yè)于北京大學醫(yī)學院，在美國內布拉斯加醫(yī)學中心完成住院醫(yī)，畢業(yè)于美國斯坦福大學血液及腫瘤?？疲绹[瘤以及血液病?？茀f(xié)會認證的血液及腫瘤專家，具有美國血液病?？漆t(yī)生，腫瘤專科醫(yī)生執(zhí)照以及中國行醫(yī)執(zhí)照。

首都醫(yī)科大學腫瘤學系第四屆系務委員會委員；中國非公醫(yī)療機構協(xié)會第一屆常務理事；中國非公立醫(yī)療機構協(xié)會血液病專業(yè)委員會優(yōu)秀主任委員；中國非公立醫(yī)療機構協(xié)會生物技術與細胞應用專業(yè)委員會常務委員；中國造血干細胞捐獻者資料庫專家委員會委員；中國臨床腫瘤學會（CSCO）抗白血病聯(lián)盟專家委員會常務委員；中國抗癌協(xié)會第一屆血液病轉化醫(yī)學專業(yè)委員會常務委員；北京醫(yī)學教育協(xié)會第七屆理事會理事；醫(yī)學界價值醫(yī)療泰山獎2021年度醫(yī)療管理獎獲得者；榮獲德醫(yī)雙馨“2021人民好醫(yī)生年度人物”。

劉紅星 院長
北京陸道培血液病研究院執(zhí)行院長；陸道培醫(yī)院病理和檢驗醫(yī)學科主任

從事臨床醫(yī)師工作 3 年，血液病實驗診斷和相關研究工作 22 年，以通訊/第一作者發(fā)表學術論文 160 余篇。

在白血病新分子分型、經典型/不典型 APL 關鍵發(fā)病和耐藥機制、FLT3長度突變發(fā)生機制和精準分型、家族性噬血細胞綜合征基因突變、白血病融合基因圖譜、融合基因家族分類和致病性判讀等方面，有多項國際原創(chuàng)性新發(fā)現或國際領先的研究成果，對血液病的精準診斷和治療改進有直接的幫助，影響和改寫著血液病國際診療指南和專家共識。