張弦主任談ASH亮點(diǎn)研究：“CD19CAR-T細(xì)胞治療多組高危的復(fù)發(fā)/難治B-ALL患者的安全性和有效性研究”

張弦主任在美國(guó)血液學(xué)年會(huì)上的學(xué)術(shù)報(bào)告被ASH大會(huì)選錄為2019highlight！

這說(shuō)明陸道培醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)的CAR-T成果對(duì)全的血液屆學(xué)者都有重要參考價(jià)值——有好數(shù)據(jù)，就會(huì)在頂級(jí)的學(xué)術(shù)論壇上脫穎而出。

上周“醫(yī)悅匯”對(duì)張弦主任進(jìn)行了專(zhuān)訪，張主任介紹了這一研究成果的地位和應(yīng)用前景以及未來(lái)我們醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)的研究方向。

【編者按】當(dāng)?shù)貢r(shí)間12月1~4日，第60屆美國(guó)血液病學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)在美國(guó)圣迭戈召開(kāi)。這是交流血液疾病新動(dòng)態(tài)的大規(guī)模的年度國(guó)際盛會(huì)，來(lái)自全球68個(gè)國(guó)家的近3萬(wàn)人參加了本次大會(huì)，其中中國(guó)學(xué)者代表達(dá)700多位。來(lái)自陸道培血液病醫(yī)院的張弦主任的報(bào)告《EfficacyandSafetyofCD19ChimericAntigenReceptor(CAR)TCellTherapyforB-CellAcuteLymphocyticLeukemia(B-cellALL)inaLargeCohortIncludingPatientswithExtramedullaryDisease(EMD),HighLeukemiaBurden,BCR-ABL(+),TP53Mutation,andPost-TransplantRelapse》被ASH大會(huì)收錄為2019highlight?！羔t(yī)悅匯」對(duì)河北燕達(dá)陸道培醫(yī)院血液及免疫治療科張弦主任進(jìn)行了專(zhuān)訪。

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今年 ASH 會(huì)議上，您的研究“CD19CAR-T 細(xì)胞治療多組高危的復(fù)發(fā)/難治B-ALL 患者的安全性和有效性研究”被選為 highlight，請(qǐng)您簡(jiǎn)單介紹一下本研究。

張弦主任：在2018年ASH會(huì)議上，我院《EfficacyandSafetyofCD19ChimericAntigenReceptor(CAR)TCellTherapyforB-CellAcuteLymphocyticLeukemia(B-cellALL)inaLargeCohortIncludingPatientswithExtramedullaryDisease(EMD),HighTumor Burden,BCR-ABL(+),TP53Mutation,andPost-TransplantRelapse》研究被ASH大會(huì)收錄為2019highlight。我們團(tuán)隊(duì)做了大量的CAR-T相關(guān)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)。

這項(xiàng)研究在國(guó)內(nèi)乃至上都屬于大樣本的CAR-T相關(guān)的回顧性臨床研究，而且我們將這組病例做了仔細(xì)的高危亞組分組分析，分析了患者的緩解率、長(zhǎng)期無(wú)病生存率、長(zhǎng)期總生存率。這項(xiàng)研究入組了極其高危的復(fù)發(fā)/難治的B-ALL患者110例，包括髓外（EMD），高腫瘤負(fù)荷(HLB)，BCR-ABL陽(yáng)性、TP53突變以及異基因造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)的患者等，在CD19CAR-T細(xì)胞治療后取得了非常高的完全緩解率，30天評(píng)估療效顯示，102/110（92.7%）的患者獲得了完全緩解或部分緩解，96/110（87.3%）的患者獲得了微小殘留病灶（MRD）陰性的完全緩解。隨訪1年的總生存率（OS）達(dá)到63.9%，無(wú)復(fù)發(fā)生存率（RFS）可高達(dá)70.5%。關(guān)于副作用CRS反應(yīng)如下：0-2級(jí)CRS發(fā)生率為83%，3-4級(jí)CRS發(fā)生率只有17%。出現(xiàn)的CRS反應(yīng)均可控。另外，CAR-T治療后橋接異基因造血干細(xì)胞移植可取得更好的長(zhǎng)期療效。這對(duì)目前臨床上懸而未決的問(wèn)題提供了一些寶貴經(jīng)驗(yàn)和總結(jié)。

CD19CAR-T細(xì)胞治療技術(shù)是目前臨床關(guān)注的焦點(diǎn)和熱點(diǎn)，請(qǐng)問(wèn)這一技術(shù)在血液腫瘤治療中的適用人群、地位和應(yīng)用前景是怎樣的？

張弦主任：CAR-T治療在2011年開(kāi)始應(yīng)用在急性B淋巴細(xì)胞白血病的治療中，并且取得了非常好的成績(jī)，并逐漸在全推開(kāi)。自2015年起，陸道培血液病醫(yī)院即開(kāi)始探索CAR-T治療血液系統(tǒng)腫瘤，是國(guó)內(nèi)早開(kāi)始CAR-T研究的醫(yī)院之一，同時(shí)也積累了大量經(jīng)驗(yàn)。

CAR-T治療雖然是一個(gè)里程碑式的治療方式，但是其并不能完全取代原有的化療、靶向治療、移植等傳統(tǒng)的治療手段，CAR-T治療適用人群是應(yīng)用傳統(tǒng)治療手段不能得到緩解的難治、復(fù)發(fā)的人群，由于急性B淋巴細(xì)胞白血病患者眾多，所以難治、復(fù)發(fā)的人群數(shù)目巨大。在CAR-T療法未問(wèn)世之前，對(duì)化療完全耐藥的患者罕有機(jī)會(huì)治愈，并且若B-ALL未達(dá)到緩解行異基因造血干細(xì)胞移植，大部分患者會(huì)復(fù)發(fā)。CAR-T治療具有很高的緩解率，可達(dá)90%以上的完全緩解率，CAR-T療法的出現(xiàn)為這部分患者帶來(lái)了生的希望。

CAR-T治療目前在國(guó)際上還存在一定的爭(zhēng)議。有些醫(yī)院只進(jìn)行CAT-T治療，而沒(méi)有進(jìn)行序貫移植治療，這樣即使患者的緩解率比較高，但是其復(fù)發(fā)率也較高。我院開(kāi)創(chuàng)的治療方法是在CAR-T治療之后進(jìn)行序貫異基因造血干細(xì)胞移植，使患者在微小殘留為0的情況下，橋接移植。目前也取得了喜人的成果：如果CAR-T治療之后達(dá)到緩解，再橋接異基因造血干細(xì)胞移植，1年無(wú)病生存率達(dá)到83%，這樣的結(jié)果在國(guó)際上都是非常出色?！癈D19CAR-T細(xì)胞治療多組高危的復(fù)發(fā)/難治B-ALL患者的安全性和有效性研究”試驗(yàn)結(jié)果也解釋了目前國(guó)際上懸而未決的問(wèn)題：CAR-T治療之后是否要進(jìn)行移植。這項(xiàng)研究給出了很準(zhǔn)確的數(shù)據(jù),也給血液病治療領(lǐng)域一個(gè)很鼓舞人心的結(jié)果。

請(qǐng)問(wèn)您近期的研究方向和研究重點(diǎn)有哪些？

張弦主任：目前有幾個(gè)CAR-T產(chǎn)品比較成熟，主要針對(duì)CD19、CD22和BCMA等靶點(diǎn)。研發(fā)團(tuán)隊(duì)不斷進(jìn)行各種各樣的研發(fā)，臨床試驗(yàn)的種類(lèi)也越來(lái)越多，包括雙靶點(diǎn)的CAR和各種靶點(diǎn)的CAR，適應(yīng)證也會(huì)越來(lái)越多。

CD19CAR-T只是解決了急性B淋巴細(xì)胞白血病這部分人群的治療，另外一部分白血病患者，比如急性髓細(xì)胞白血病，T淋巴細(xì)胞白血病等，都是還沒(méi)有更好解決方案的病種。

我院正在探索以CD123為靶點(diǎn)的治療急性髓性白血病的CAR-T治療，同時(shí)也在積極地尋找T細(xì)胞淋巴瘤的靶點(diǎn)，并嘗試進(jìn)行CAR-T或者CAR-NK的治療。另外，還要繼續(xù)增加CD19和新的B淋巴細(xì)胞腫瘤的靶點(diǎn)（CD22、CD20）的病例，觀察長(zhǎng)期療效，為各高危亞組尋找更加恰當(dāng)?shù)闹委煼桨?。還有BCMA作為靶點(diǎn)的CAR-T治療在骨髓瘤中也能取得很好的療效，這些都是今后的研究方向。