多發(fā)性骨髓瘤

多發(fā)性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）是惡性漿細胞腫瘤。漿細胞是B淋巴細胞發(fā)育到終功能階段的細胞，骨髓中的漿細胞發(fā)生惡變即可形成多發(fā)性骨髓瘤。也稱為漿細胞骨髓瘤/漿細胞瘤。其特征是骨髓漿細胞異常增生伴有單克隆免疫球蛋白或輕鏈（M蛋白）過度生成，極少數患者可以是不產生M蛋白的不分泌型多發(fā)性骨髓瘤。多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病率估計為2～3/10萬，男女比例為1.6：1，大多患者年齡＞40歲。多發(fā)性骨髓瘤的病因未明，可能與射線和化學物質等有關。 多發(fā)性骨髓瘤起病緩慢，早期無明顯癥狀，容易被誤診。

多發(fā)性骨髓瘤的臨床表現多樣，主要有貧血、感染、出血、骨痛、病理性骨折、腎功能不全、神經癥狀、高鈣血癥、淀粉樣變等。1.貧血和出血貧血較常見，多為首發(fā)癥狀，早期貧血輕，后期貧血嚴重。晚期可出現血小板減少，導致皮膚黏膜出血，嚴重者可致內臟及顱內出血。2.骨痛、病理性骨折骨髓瘤細胞分泌破骨細胞活性因子而激活破骨細胞，使骨質溶解、破壞，骨痛是常見的癥狀，多為腰骶、胸骨、肋骨疼痛。由于瘤細胞對骨質破壞，會造成骨骼局灶性空洞形成，在X線平片上出現典型的“蟲噬樣”改變，嚴重者會引起病理性骨折，可多處骨折同時存在。3.腎臟病變由于瘤細胞分泌大量單克隆免疫球蛋白，會導致腎臟濾過功能受損或者腎小管堵塞，大多數患者尿常規(guī)檢查有蛋白、紅細胞、白細胞、管型，出現慢性腎功能衰竭、高磷酸血癥、高鈣血癥、高尿酸血癥，可形成尿酸結石。也可出現肝、脾腫大、頸部淋巴結腫大等。器官腫大或者異常腫物需要考慮髓外漿細胞瘤或者淀粉樣變。4.神經系統癥狀髓外漿細胞瘤累及神經系統可出現肢體癱瘓、嗜睡、昏迷、復視、失明、視力減退。5.高黏滯綜合征可發(fā)生頭暈、眼花、視力障礙，并可突發(fā)暈厥、意識障礙。

典型的多發(fā)性骨髓瘤患者診斷并不困難，所有患者的初始診斷檢查應包括病史、體格檢查以及以下血液化驗及檢查：血液檢查：血常規(guī)、肝腎功能(包括白蛋白、乳酸脫氫酶)、電解質(包括鈣離子)、凝血功能、血清蛋白電泳(包括M蛋白含量)、免疫固定電泳(在輕鏈型加做IgD)、β2微球蛋白(β2-MG)、C反應蛋白、外周血涂片(漿細胞百分數)、血清免疫球蛋白定量(包括輕鏈)、 血清游離輕鏈(sFLC)BUN和肌酐升高提示腎功能減退，而LDH水平有助于評估腫瘤細胞負荷。β2微球蛋白水平可反映腫塊的情況，現在被認為是評估腫瘤負荷的標準指標。血清蛋白電泳可檢測血清中的單克隆蛋白（M蛋白）成分。免疫球蛋白（IgG、IgA和IgM）的定量水平、血清蛋白電泳（SPEP）、血清免疫固定電泳（SIFE）以及輕鏈定量，可以明確具體的異?？贵w類型，以助多發(fā)性骨髓瘤的診斷及分型。通過對不同蛋白的含量和比例評估，尤其是M蛋白，可幫助追蹤多發(fā)性骨髓瘤的進展情況和治療反應。心功能不全及懷疑合并心臟淀粉樣變性或者輕鏈沉積病患者，檢測心肌酶譜、肌鈣蛋白、B型利鈉肽(BNP)、N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)等。尿液檢查：尿常規(guī)、蛋白電泳、尿免疫固定電泳、尿輕鏈定量、24h尿蛋白定量。骨髓檢查：骨髓細胞學涂片分類、骨髓活檢＋免疫組化、染色體、流式細胞術、多發(fā)性骨髓瘤相關FISH檢測，檢測位點建議包括：IgH易位、17p-(p53缺失)、13q14缺失、1q21擴增；若FISH檢測IgH易位陽性，則進一步檢測t(4；14)、t(11；14)、t(14；16)、t(14；20)等。影像學檢查：全身X線平片(包括頭顱、骨盆、股骨、肱骨、胸椎、腰椎、頸椎)，或CT(局部或全身低劑量)/MRI(全身或局部包括頸椎、胸椎、腰骶椎、頭顱)、PET-CT。其他檢查：胸部CT、心電圖、腹部B超，懷疑淀粉樣變性者，需行腹壁皮下脂肪或受累器官活檢，并行剛果紅染色。懷疑心功能不全及懷疑合并心臟淀粉樣變性者，需行超聲心動圖檢查。

診斷標準參考美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)及國際骨髓瘤工作組(IMWG)的指南，診斷無癥狀骨髓瘤(冒煙型骨髓瘤)和有癥狀骨髓瘤(活動性骨髓瘤)的標準。無癥狀骨髓瘤(冒煙型骨髓瘤)診斷標準(需滿足第3條＋第1條/第2條)1.血清單克隆M蛋白≥30g/L，或24h尿輕鏈≥0.5g；2.骨髓單克隆漿細胞比例10%～60%；3.無相關器官及組織損害(無SLiM、CRAB等終末器官損害表現)。有癥狀(活動性)多發(fā)性骨髓瘤診斷標準(需滿足第1條及第2條，加上第3條中任何1項)1.骨髓單克隆漿細胞比例≥10%和/或組織活檢證明有漿細胞瘤；2.血清和/或尿出現單克隆M蛋白；3.骨髓瘤引起的相關表現　(1)靶器官損害表現(CRAB)　 ?[C]校正血清鈣>2.75mmol/L；  ?[R]腎功能損害(肌酐清除率<40>177μmol/L)；  ?[A]貧血(血紅蛋白低于正常下限20g/L或<100g/L)；  ?[B]溶骨性破壞，通過影像學檢查(X線片、CT或PET-CT)顯示1處或多處溶骨性病變。 (2)無靶器官損害表現，但出現以下1項或多項指標異常(SLiM)  ?[S]骨髓單克隆漿細胞比例≥60%；  ?[Li]受累/非受累血清游離輕鏈比≥100；  ?[M]MRI檢查出現>1處5mm以上局灶性骨質破壞。分型依照異常的免疫球蛋白類型分為：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、輕鏈型、雙克隆型以及不分泌型。進一步可根據輕鏈類型分為κ型和λ型。

MM如何治療？1.治療原則1）對有癥狀的MM應采用系統治療，包括誘導、鞏固治療（含干細胞移植）及維持治療，達到SD及以上療效時可用原方案繼續(xù)治療，直到獲得大程度緩解；不建議在治療有效患者變更治療方案；未獲得MR的患者應變更治療方案。2）對適合自體移植的患者，應盡量采用含新藥的誘導治療＋干細胞移植；誘導治療中避免使用干細胞毒性藥物（避免使用烷化劑以及亞硝脲類藥物，來那度胺使用不超過4個周期）。3）所有適合臨床試驗的患者，可考慮進入臨床試驗。2.有癥狀骨髓瘤的初始治療：（1）誘導治療：患者的年齡（原則上≤65歲）、體能及共存疾病狀況決定其是否適合行自體造血干細胞移植。移植候選患者誘導治療不宜長于4～6個療程，以免損傷造血干細胞并影響其干細胞動員采集，硼替佐米皮下使用可減少周圍神經病變發(fā)生率。（2）自體造血干細胞移植（ASCT）：腎功能不全及老年并非移植禁忌證。相比于晚期移植，早期移植者無事件生存期更長。對于原發(fā)耐藥患者，ASCT可作為挽救治療措施。對于移植候選者，建議采集足夠2次移植所需的干細胞量。若首次移植后獲得CR或VGPR，則暫不考慮第2次移植；若首次移植后未達VGPR，可序貫行第2次移植。第2次移植一般在首次移植后6個月內進行。（3）鞏固治療：為進一步提高療效反應深度，以強化疾病控制，對于誘導治療或ASCT后獲大療效的患者，可采用原誘導方案短期鞏固治療2～4個療程。（4）維持治療：長期維持治療通過延長療效反應的持續(xù)時間與無進展生存期，終可改善患者總生存。可選用來那度胺或沙利度胺單藥、硼替佐米聯合沙利度胺或潑尼松。（5）支持治療：①骨病的治療：口服或靜脈使用雙膦酸鹽：包括氯屈膦酸、帕米膦酸二鈉和唑來膦酸。雙膦酸鹽適用于所有活動性MM患者。無癥狀性骨髓瘤不建議使用雙膦酸鹽，除非進行臨床試驗。靜脈使用雙膦酸鹽建議MM診斷后前2年每月1次，2年之后每3個月1次。口服雙膦酸鹽可以長期使用。使用前后注意監(jiān)測腎功能，并根據腎功能調整藥物劑量。雙膦酸鹽使用前應該進行口腔檢查，使用中避免口腔侵襲性操作。有病理性骨折、脊柱骨折壓迫脊髓或脊柱不穩(wěn)者可行外科手術治療；低劑量放療（10～30Gy）可以作為姑息治療，用于不能控制的疼痛、即將發(fā)生的病理性骨折或即將發(fā)生的脊髓壓迫；在干細胞采集前，避免全身放療。②高鈣血癥：水化、堿化、利尿，如患者尿量正常，則日補液2000～3000ml；保持尿量>1500ml/d；使用雙膦酸鹽和/或降鈣素。③腎功能不全：水化、利尿，減少尿酸形成和促進尿酸排泄；有腎功能衰竭者，應積極透析；避免使用非甾體消炎藥（NSAIDs）；避免使用靜脈造影劑；注意監(jiān)測腎功能。④貧血：可考慮使用促紅細胞生成素治療。⑤感染：如反復發(fā)生感染或出現威脅生命的感染，可考慮靜脈使用免疫球蛋白；若使用大劑量地塞米松方案，應考慮預防卡氏肺孢子菌肺炎和真菌感染。⑥凝血/血栓：對接受以沙利度胺或來那度胺為基礎的方案的患者，建議預防性抗凝治療。⑦高黏滯血癥：血漿置換可作為癥狀性高黏滯血癥患者的輔助治療。